B 세포 성숙 항원 (B cell maturation antigen, BCMA)은 인간 다발성 골수종 (multiple myeloma, MM) 의 악성 프라즈마 세포에서 높게 발현되지만 치료용 단일 항체의 효과적인 목표는 되지 못하고 있었다. 이러한 결과들은 GSK2857916이 다양한 세포독성 기작들을 통해 강력하고 선택적인 항-MM 작용을 갖고 있고 차 세대 면역 치료 약물이 될 수 있음을 제안하고 있다.

 

연구팀은 새롭운 비퓨코스와 인간화된 자극성 항-BCMA IgG1 mAb를 개발했다. 비퓨코스화는 작용 세포들에서 발현되는 FcgR (FcγRIIIa)에 부착되는 anti-BCMA mAb 의 Fc 도메인의 부착 친화성을 현저히 증가시켜 ADCC 작용을 향상시킨다. 이러한 anti-BCMA mAb J6M0 에 강력한 미소관 파괴 MAE (monomethyl auristatin E)나 프로테이즈 (protease) 절단성 vc를 갖고 있는 MMAF 나 비절단성 mc 링커와의 결합 약물들은 세포배양과 생체 내에서 MM 세포와 골수 미세환경에서 그 효능이 평가되었다. 연구팀은 J6M0-mcMMAF (GSK2857916) 가 MM 세포의 생존을 특이적으로 억제할 뿐 아니라 뛰어난 작용 세포-매개 자가성 환자 MM 세포 용해를 유도하는 현상을 발견했다. 중요하게도 이 ADC는 피하와 전이된 MM 모델에서 MM 종양을 신속하게 제거했다. 또한 MM 세포들의 대식 세포-매개 식작용을 유도했다. 따라서 J6M0-mcMMAF 는 다양한 작용 기작들 통해 MM 세포를 직·간접적으로 목표화하는 반면, BCMA 가 음성인 BMSCs 와 작용 세포들과는 반응하지 않는다. 따라서 이번 결과는 MM 과 BCMA 를 발현하는 B 세포 악성 종양들을 치료하기 위한 차세대 면역 치료의 임상적인 시도를 위한 전임상적인 이론적 근거를 제시하고 있다. (중간 생략)